《国际糖尿病》：请您概述，从临床研究和动物实验两方面来看，生物钟紊乱对于2型糖尿病发病的主要影响是什么？

肖新华教授：由于长期进化，人类已经形成“日出而作、日落而息”的生物节律，这对维持人体健康非常重要。一般来讲，晚上睡眠时间大约需要6~8小时，如果强行剥夺睡眠时间，扰乱生物钟，对人体的伤害非常大。随着全球经济发展及工业化进程，约20%的工人从事轮班工作。轮班导致他们的进食和睡眠等生活方式都受到影响，长期处在一种慢性节律紊乱环境中，他们是典型的生物钟紊乱的例子。研究发现，轮班工作者的肥胖、代谢综合征、血脂紊乱等患病率显著高于非工作者或白天工作者，这些都是发生2型糖尿病的高危因素。更有证据表明，轮班工作者患2型糖尿病的风险显著增加，HbA_1c水平更高，血糖控制更差，且轮班工作时间越久，糖尿病发生风险越高。2018年Science Advances上发表的一项研究^[2]揭示，一次睡眠不足就会对人体的基因表达和代谢产生特定影响，使组织中DNA甲基化发生特异性改变。进一步的基因和蛋白分析表明，由失眠引发的反应在脂肪组织和骨骼肌中存在差异。睡眠缺乏后，脂肪组织会试图增加存储脂肪能力，而骨骼肌蛋白质会降解，处理血糖的骨骼肌蛋白水平发生变化，使葡萄糖敏感性受损。这或许可以解释为何轮班工作、长期睡眠不足会损伤代谢并对健康不利。

除了作息以外，很多激素的分泌、生长发育也是有生物节律的。生物钟系统由位于下丘脑的中央生物钟和广泛存在于身体各组织的外周生物钟组成。生物钟主要受一些生物钟基因的控制。动物实验发现，靶向生物钟基因突变的小鼠会发生各种代谢异常。比如，核心生物钟基因CLOCK基因敲除的小鼠表现为糖耐量异常、胰岛素分泌异常、高脂血症等；肝脏选择性敲除生物钟基因Bmal1的小鼠表现出胰岛素抵抗。这些都是来自动物实验中生物钟紊乱促进糖尿病发生的直接证据。

《国际糖尿病》：很多研究探讨了摄食行为对代谢的影响，生物钟在其中发挥了怎样的作用？代谢组织尤其是肠道，其中的肠道菌群与2型糖尿病生物钟之间存在怎样的联系？

肖新华教授：生物钟受外界环境和行为因素如睡眠、体力活动和摄食行为等的影响。摄食行为就是我们每天关心的吃什么的问题，包括摄食内容、摄食量和摄食时间。人类和小鼠都有相对固定的进食时间，如果这个时间长期发生大幅度改变，或者我们吃的食物长期趋向于不健康转变，比如受西方生活方式影响，现在很多人选择高油脂的西式化饮食，就会影响包括睡眠、能量代谢等的很多生理过程，也会导致生物钟紊乱。有研究发现，与正常一日三餐相比，不吃早餐、只吃午餐和晚餐的人胰岛素和GLP-1分泌水平较低，胰高糖素水平相对较高，导致整体餐后血糖偏高。因此，长期不吃早餐的人更容易出现高血糖甚至糖尿病。

生物钟在人体无处不在，作为外周生物钟器官之一，肠道不仅接收来自中央生物钟的同步信息，而且有自己的振荡器。肠道通过控制肠道蠕动的机械运动、分泌功能、肠道菌群等生理过程，以其自身的节律影响人体，这些生理过程也受进食时间和饮食成分的影响。肠道菌群是人体非常重要的一个“器官”，在肠道上皮屏障的维持、肠道渗透性的调控、宿主固有免疫和适应性免疫的成熟及调节等方面均发挥着重要的作用。肠道菌群根据宿主的周期性摄食周期而改变，且在不同生命阶段的肠道菌群构成和功能是不一样的。研究表明，宿主体内昼夜节律紊乱会影响肠道中的微生物种群。有研究发现，高达20%的肠道菌群的相关丰度和活性呈现出日变化波动，受到宿主摄食时间的控制。也就是说，摄食行为可能是哺乳动物外周肠道生物钟和肠道菌群生物钟的授时因子。因此，肠道菌群和生物钟是密切相关、相互影响的，阻断这一相互作用可能导致代谢性疾病的发生，如肥胖、糖耐量异常和胰岛素敏感性改变，这些均与2型糖尿病的发生发展密切相关。

《国际糖尿病》：在2型糖尿病发生过程中，调节生物钟的肠道菌群的关键介质是什么？它是如何发挥作用的？

肖新华教授：我们认为，菌群代谢产物在其中起了重要作用。在不同环境下，肠道菌群会产生不同的代谢产物，而这些代谢产物对人体健康发挥着非常重要的作用。有研究发现，高脂饮食会改变肠道菌群的生物节律，最终导致体重增加，同时菌群代谢产物短链脂肪酸丁酸盐的生物节律也会随之发生变化，这提示丁酸盐很可能在其中发挥了调控作用。当然，也可能存在其他机制，美国西南医学中心Lora Hooper团队去年在Science上发表了一篇文章^[3]，证实肠道菌群调控组蛋白脱乙酰酶3节律性地与靶基因结合，进而控制小肠上皮细胞营养摄入、脂肪酸β氧化相关基因表达的节律性，从而调控脂质代谢的昼夜节律。所以，肠道菌群除了直接通过代谢产物对生物节律产生影响以外，还可能通过调节表观遗传进而调节人体代谢相关基因的节律性。

《国际糖尿病》：文中指出，肠道菌群和生物钟的双向关系为肠道菌群导向的治疗提供了可能。近年来有研究发现，目前常用的一些降糖药可能对2型糖尿病患者的肠道菌群有一定的调节和改善作用。二甲双胍作为临床上治疗2型糖尿病的一线用药，已有研究表明其可改变肠道菌群。据您了解，二甲双胍是如何通过肠道菌群来发挥降糖作用的呢？

肖新华教授：现在发现，很多降糖药物能够通过调节肠道菌群来发挥降糖作用。比如，不论糖尿病人群还是糖尿病小鼠，服用二甲双胍后，都可以检测到肠道菌群的组成发生了明显变化。有研究证实，二甲双胍导致2型糖尿病患者肠道菌群发生一些有利性改变，主要是由于它促进了细菌生成某些类型的短链脂肪酸如丁酸和丙酸的能力，这些脂肪酸可以通过不同方式降低血糖水平。这也和前面提到的肠道菌群代谢产物可能是“肠道菌群-生物钟”在2型糖尿病中发生作用的重要调节介质是一致的。实际上，服用二甲双胍也属于一种摄食行为改变。近期发表在Diabetes Care上的一项研究^[4]利用PET-MRI的精确定位和高软组织造影，发现二甲双胍主要通过刺激循环中的葡萄糖运输到肠腔内排出体外，从而发挥降糖作用。鉴于肠道菌群在肠道上皮屏障的维持、肠道渗透性的调控等方面均发挥着重要作用，肠道菌群是否也参与了这一过程值得我们进一步研究。